چرا ساخت داروهای ضدویروس برای کووید و بیماری‌های دیگر دشوار است؟

زیاد طول نمی‌کشد که کلودت پول، پزشک بیماری‌های عفونی کودکان در دانشگاه آلاباما، داروهای ضدویروسی تجویزشده برای بیمارانش را نام می‌برد و می‌گوید تعدادشان زیاد نیست. برای افراد مبتلا به کووید ۱۹ فقط یک داروی تأییدشده، یعنی رمدسیویر، وجود دارد که آن‌هم به‌نظر نمی‌رسد موجب نجات جان انسان‌ها شود؛ ولی روند بهبودی را در افرادی تسریع می‌کند که در حال بهبودی هستند.

واضح است داشتن داروهای ضدویروس بیشتر بهتر است؛ پس چرا چنین داروهایی نداریم؟ پاسخ این است که ساخت این داروها چندان ساده نیست. ویروس‌ها برای تکثیر خود ‌بر ماشین‌آلات سلولی انسان متکی هستند؛ بنابراین، طراحان داروهای ضدویروس با این مشکل رو‌به‌رو هستند که چگونه می‌توان بدون آسیب‌رساندن به عملکرد داخلی سلول‌های سالم، ویروس‌ها را متوقف کرد؟

درحالی‌که دانشمندان چندین راه‌حل برای این مشکل پیدا کرده‌اند، هنوز تعداد داروهای ضدویروسی از آنتی‌بیوتیک‌های فراوان موجود برای درمان عفونت‌های باکتریایی بسیار کمتر است. باوجوداین، با افزایش آگاهی دانشمندان از چرخه‌های زندگی ویروسی، ممکن است دسترسی به ضدویروس‌های بیشتری ممکن شود. همچنین، دانشمندان مشغول برنامه‌ریزی برای دنیاگیری‌های آینده هستند، به این امید که در‌صورت وقوع دنیاگیری‌های دیگر، گزینه‌های ضدویروس بهتری داشته باشند. مجله‌ی ساینتیفیک آمریکن با این مقدمه، به مباحثی درباره‌ی داروهای ضدویروس پرداخته است که در‌ادامه می‌خوانید.

ضدویروس‌ها چگونه کار می‌کنند؟

داروی ضدویروس می‌تواند هریک از مراحلی را مهار کند که ویروس برای تکثیرش از آن استفاده می‌کند. ویروس برای انجام این کار باید به سلول میزبان متصل و سپس وارد سلول شود و سلول را برای نسخه‌برداری و ساخت پروتئین‌هایش فریب دهد. پس‌از‌آن، ویروس‌های تازه‌تولیدشده باید رها شوند و اهداف جدیدی را آلوده کنند.

در هر مرحله، ژن‌ها یا پروتئین‌های ویروسی به تعامل با مولکول‌های مختلف میزبان نیاز دارند و هریک از این تعاملات فرصتی برای عمل داروهای ضدویروسی فراهم می‌کند. این داروها اغلب از مولکول‌های میزبان تقلید و به‌عنوان طعمه‌هایی برای ایجاد اختلال در چرخه‌ی زندگی ویروس و کاهش انتشار آن عمل می‌کنند.

یکی از رویکردهای معمول، مداخله در فرایند نسخه‌برداری از ژن‌های ویروسی است که در آن، ژنوم‌های ویروسی جدید به شکل DNA یا RNA ساخته می‌شوند. ویروس‌ها برای انجام این کار، غالبا از نسخه‌های اختصاصی‌شان از پروتئین‌هایی به نام پلیمرازها استفاده می‌کنند.

پلیمرازها هنگام ساخت ژنوم جدید، واحدهای ساختمانی جداگانه‌ای به نام نوکلئوتیدها را یکی‌یکی به ژنوم جدید اضافه می‌کنند. برای مثال، داروی آسیکلوویر که برای درمان تب‌خال استفاده می‌شود، روی این مرحله‌ی نسخه‌برداری از ژنوم عمل می‌کند. برای پلیمراز ویروس، این دارو مانند یکی از واحدهای سازنده به‌نظر می‌رسد؛ درحالی‌که درواقع چنین نیست. داروی مذکور پس از واردشدن به رشته‌های در حال رشد، از اضافه‌شدن نوکلئوتیدهای دیگر مانع می‌شود و برای ویروس این پایان کار است.

داروی دیگر به نام اسلتامیویر (تامیفلو) برای آنفلوانزا روی مرحله‌ی خروج ویروس از سلول آلوده عمل می‌کند. ویروس از پروتئینی به نام نورآمینیداز برای بازکردن راه خود و خروج از سلول استفاده می‌کند؛ اما اسلتامیویر به نورآمینیداز متصل می‌شود و از عمل آن جلوگیری می‌کند.

ازآنجاکه داروهای ضدویروس مستقیما ویروس را ریشه‌کن نمی‌کنند و فقط از انتشار ویروس از سلولی به سلول دیگر یا از فردی به فرد دیگر مانع می‌شوند، وظیفه‌ی سیستم ایمنی بدن است که درصورت امکان مهاجمان موجود در بدن را از بین ببرد‌. به‌همین‌دلیل، آغاز سریع درمان ضدویروسی اهمیت دارد؛ یعنی زمانی‌که تعداد ویروس‌ها در بدن کم است. مارک هایز، ویروس‌شناس دانشگاه کارولینای‌شمالی می‌گوید: «هرچه سریع‌تر بتوانید دارو را مصرف کنید، بیشتر می‌توانید توانایی انتشار ویروس را محدود کنید.» به‌عنوان مثال، تامیفلو درصورت مصرف در مدت ۴۸ ساعت از آغاز اولین علائم، بهترین نتیجه را می‌دهد و به افراد کمک می‌کند تقریبا یک روز زودتر بهبودی پیدا کنند.

چرا ضدویروس‌های کمی وجود دارد؟

تعداد داروهای ضدویروس درمقایسه‌با فهرست آنتی‌بیوتیک‌های مبارزه‌کننده با باکتری‌ها بسیار کم است و عوامل مختلفی در این زمینه مؤثرند. اریک دکلرک، استاد علم زیست‌پزشکی در دانشگاه لووِن بلژیک، خاطرنشان می‌کند یکی از این دلایل آن است که کار روی آنتی‌بیوتیک‌ها خیلی زودتر شروع شد. اولین آنتی‌بیوتیک، یعنی پنی‌سیلین، سال ۱۹۲۸ کشف شد و نخستین‌بار سال ۱۹۴۰ روی بیماران به‌کار رفت. درمقابل اولین داروی ضدویروس، یعنی آیدوکسوریدین، سال ۱۹۵۹ به‌عنوان عامل ضدسرطان ساخته و سال ۱۹۶۱ گزارش شد که ویروس‌ها را مهار می‌کند و سال ۱۹۶۳، برای درمان عفونت‌های ناشی از ویروس تب‌خال در چشم تأیید شد.

علاوه‌بر‌این به‌گفته‌ی مونیکا گاندی، پزشک بیماری‌های عفونی در دانشگاه کالیفرنیا در سان‌فرانسیسکو، ویروس‌ها درمقایسه‌با باکتری‌ها اهداف پیچیده‌تری هستند. باکتری‌ها سلول‌های زنده‌ی کامل با تمام مسیرهای متابولیک موردنیاز برای بقا هستند؛ بنابراین اهداف زیادی برای حمله فراهم می‌کنند. همچنین، آن‌ها ویژگی‌های منحصر‌به‌فردی مانند دیواره‌های سلولی دارند که در سلول‌های انسانی وجود ندارد. این بدان‌معنا است که آنتی‌بیوتیک‌ها می‌توانند در دیواره‌های سلولی یا بخش‌ها و فرایندهای دیگر خاص باکتری اختلال ایجاد کنند تا بدون آسیب‌زدن به سلول‌های میزبان، عوامل بیماری‌زا را از بین ببرند.

همچنین، از‌آنجا‌که میکروب‌ها آنتی‌بیوتیک‌ها را برای نبرد با یکدیگر تکامل داده‌اند، طیف متنوعی از این ترکیبات در طبیعت وجود دارد. درمقابل، عوامل بیماری‌زای ویروسی درون سلول‌های ما زندگی می‌کنند و بیشتر نیازهای آن‌ها متکی‌بر پروتئین‌های ما است؛ بنابراین، چنین اهداف آسانی را فراهم نمی‌کنند. کاتی سلی رادکه، شیمی‌دان دانشگاه مریلند، می‌گوید تعداد کمی ضدویروس طبیعی وجود دارد؛ ازاین‌رو، دانشمندان باید آن‌ها را از اول بسازند. علاوه‌بر‌این، اشکال ممکن داروهای ضدویروس محدود است؛ چراکه برای مهار عملکرد ویروس، داروها باید به‌عنوان طعمه در پروتئین‌های ویروسی جاسازی شوند.

به‌گفته‌ی سلی رادکه، بزرگ‌ترین مسئله این است که مطئن شویم دارو به میزبان انسانی آسیب نمی‌زند. برای مثال، درباره‌ی آسیکلوویر که از نوکلئوتید تقلید می‌کند، آیا علاوه‌بر ژنوم ویروس، خطر ورود آن‌ به DNA سلول نیز وجود دارد؟ راه‌هایی برای حل این مشکل وجود دارد. در آسیکلوویر، دارویی که بیماران آن را می‌بلعند، شکل غیرفعالی است و عمدتا نوعی پروتئین ویروسی آن را فعال می‌کند. مطالعه‌ی مروری پول درزمینه‌ی استفاده از آسیکلوویر و داروهای ضدویروس دیگر برای نوزادان دچار ویروس هرپس سیمپلکس در سال ۲۰۱۸ در مجله‌ی Annual Review of Virology منتشر شد. وی می‌گوید: «این دارو ویروس را بسیار موفق هدف قرار می‌دهد؛ درحالی‌که کاری به DNA سلول میزبان ندارد.»

شباهت ناخوشایندی میان آنتی‌بیوتیک‌ها و ضدویروس‌ها وجود دارد: در هر دو عوامل بیماری‌زا می‌توانند تغییرات کوچکی در ژن‌ها و پروتئین‌هایشان ایجاد کنند که موجب می‌شود دارو آسیبی به آن‌ها نزند. به‌گفته‌ی پول، مقاومت در داروهای ضدویروس مسئله‌ی مهمی است. برای مثال، قبلا پزشکان برای افراد مبتلا به آنفلوانزا دارویی به نام آمانتادین‌ را تجویز می‌کردند؛ ولی ویروس‌های آنفلوانزایی که امروز در میان مردم در گردش هستند، تحت‌تأثیر این دارو قرار نمی‌گیرند. پول می‌گوید: «آن‌ها دیگر مؤثر نیستند؛ زیرا نیاز شدیدی به یافتن داروهای ضدویروسی دیگری برای آنفلوانزا وجود دارد.»

یکی از استثناها درزمینه‌ی کمبود داروهای ضدویروس، شکوفایی داروهای ضدویروس نقص ایمنی انسانی است که حاصل چندین دهه پژوهش است. گاندی می‌گوید برای درمان بیماران HIV مثبت خود، می‌تواند از میان حدود سی دارو انتخاب کند. داروهای بیشتری در حال آمدن هستند و ازجمله دلایلش این است که HIV می‌تواند سریعا تکامل یابد و دربرابر هر دارویی مقاومت کسب کند. هایز می‌گوید پژوهش‌های HIV پیش‌گام است و ضدویروس‌های دیگر را به‌دنبال خود می‌آورد. او می‌گوید در سال‌های اخیر، ساخت داروهای ضدویروس جدیدی را شاهد بوده‌ایم. برای مثال، در پنج سال گذشته داروهای جدید موجب شده‌اند که هپاتیت C از بیماری مزمن به بیماری درمان‌پذیر تبدیل شود. هایز معتقد است داروهای بیشتری برای درمان عفونت‌های حاد ویروسی ساخته خواهد شد.

داروهای ضدویروس چگونه دربرابر کووید ۱۹ استفاده می‌شوند؟

داروهایی که علیه یک ویروس طراحی می‌شوند، اغلب دربرابر ویروس‌های دیگر نیز مؤثر هستند؛ زیرا پروتئین‌هایی مانند پلیمرازها که برای نسخه‌برداری ژنوم ویروس استفاده می‌شود، در طیف وسیعی از ویروس‌ها مشابه است. باوجوداین، بلای کنونی، یعنی کووید ۱۹، به هوشمندی بیشتر طراحان داروهای ضدویروس نیاز دارد. سلی رادکه معتقد است ویروس‌های کرونا بسیار پیچیده هستند. در این ویروس‌‌‌ها، تقلید ساده از نوکلئوتیدها مانند کار آسیکلوویر کارگر نیست؛ زیرا آن‌‌ها پروتئین دیگری دارند که به‌عنوان ویرایشگر عمل و بر کار پلیمراز نظارت می‌کند و طعمه‌ها را شناسایی می‌کند و آن‌ها را بیرون می‌اندازد.

رمدسیویر را در نظر بگیرید که قبلا روی افراد مبتلا به ابولا آزمایش شده است؛ اگرچه خیلی به آن‌ها کمک نکرد. این دارو نیز مقلد نوکلئوتید؛ اما کمی خاص است. این دارو وقتی به قطعه‌ای از ژنوم ویروسی جدید وارد شود که در ویروس‌های کرونا از RNA ساخته شده است، بلافاصله رشد رشته را متوقف نمی‌کند. پلیمراز افزودن نوکلئوتیدهای طبیعی را ادامه می‌دهد؛ ولی پس از اینکه چند مورد اضافه شد، دارو رشته‌ی RNA را چنان خم می‌کند که پلیمراز نمی‌تواند ساختن رشته را ادامه دهد. در آن زمان، پروتئین ویرایشگر ویروس کرونا نیز دیگر کار نمی‌کند و نوکلئوتیدهای طبیعی که پس از رمدسیویر اضافه شده است، مانعی ایجاد می‌کنند و پلیمراز گیر می‌افتد.

البته با وجود این ترفند هوشمندانه، عملکرد رمدسیویر در افراد مبتلا به کووید ۱۹ متوسط بوده است. از طرف مثبت، در کارآزمایی از ۱،۰۶۲ فرد بستری‌شده براثر این ویروس، افراد درمان‌شده با رمدسیویر درمقایسه‌با افراد دریافت‌کننده‌ی دارونمای غیرفعال سریع‌تر بهبودی پیدا کردند. براساس این مطالعه و دو مطالعه‌ی مشابه، سازمان غذا و داروی آمریکا استفاده از رمدسیویر را برای بیماران بستری شده مجاز دانست.

افزون‌براین، به‌نظر نمی‌رسد رمدسیویر موجب نجات جان افراد شود. ماه نوامبر، سازمان جهانی بهداشت با استناد به مطالعه‌ی بزرگ‌تر، ولی مقدماتی‌اش اعلام کرد تا زمان انجام پژوهش‌های بیشتر، رمدسیویر برای درمان بیماران بستری‌شده استفاده نشود. سازمان جهانی بهداشت خاطرنشان کرد شواهدی وجود ندارد که نشان دهد رمدسیویر ماندگاری را بهبود می‌بخشد یا پیامدهای مثبت دیگری دارد.

پول می‌گوید این نتایج که در ابتدا ممکن است گیج‌کننده به‌نظر برسد، با توجه به نحوه‌ی عمل ضدویروس‌ها منطقی است. ازآنجاکه رمدسیویر به چندین تزریق داخل وریدی نیاز دارد، فقط به بیماران بستری‌شده داده می‌شود. اما در زمانی‌که فرد مبتلا به کووید ۱۹ چنان بیمار است که باید بستری شود، ویروس قبلا در بدن او به‌شدت تکثیر شده است، بنابراین رمدسیویر آنقدر دیر می‌رسد که نمی‌تواند کار چندانی انجام دهد.

پول می‌گوید تحول واقعی زمانی ایجاد می‌شود که داروی ضدویروسی را پیدا کنیم که بتوانید آن را قبل از کشیده‌شدن کار بیمار به بستری به او بدهید. شرکت سازنده رمدسیویر، یعنی گیلیاد، مشغول کار روی نسخه‌ی استنشاقی دارو است. داروهای ضدویروس دیگری نیز در دست ساخت هستند. برای مثال، سلی رادکه درباره‌ی آنالوگ نوکلئوتید دیگری به نام AT527 خوش‌بین است. داروی AT527 که با همکاری شرکت‌های Roche و Atea ساخته شده است، اکنون در میانه‌ی کارآزمایی‌های بالینی قرار دارد. این دارو نیز همچون رمدسیویر با تأخیر عمل می‌کند؛ بنابراین، از رشته‌ی RNA در حال رشد بیرون انداخته نمی‌شود.

داروی AT527 برخلاف رمدسیویر، به‌شکل قرصی است که می‌توانید آن را ببلعید. شرکت‌های سازنده‌ی آن امیدوار هستند که داروی آن‌ها بتواند به‌طور یکسان در بیماران بستری‌شده و بستری‌نشده استفاده شود و حتی افراد درمعرض کووید ۱۹ بتواند آن‌ها را مصرف و از آغاز عفونت جلوگیری کنند. دنیاگیری کووید ۱۹ موجب شده است که دانشمندان برای پیدا‌کردن درمان‌هایی برای آن دست به کار شوند. یکی از این دانشمندان هایز است که مشغولل آزمایش طیف وسیعی از داروها (نه‌فقط ضدویروس‌های استاندارد) علیه SARS-CoV-2 در ظرف‌های آزمایشگاهی است. او این کار را به‌عنوان بخشی از پروژه‌ی کشف سریع داروهای ضدویروسی برای بیماری‌های نوظهور (READDI) انجام می‌دهد.

ایده این است که چون ویروس‌ها به بسیاری از فرایندهای موجود در سلول‌های انسان متکی هستند، انواعی از داروها که روی پروتئین‌های انسانی عمل می‌کنند، ممکن است به پزشکان کمک کنند بیشتر از بیمار به ویروس آسیب برسانند. این امر موجب می‌شود پزشکان بتوانند داروهایی که در آغاز برای سرطان، روان‌پریشی، شرایط التهابی و بیماری‌های خودایمنی طراحی شده‌اند، بررسی کنند و ببینند آیا ممکن است دربرابر کووید ۱۹ نیز مؤثر باشند.

هدف همکاران READDI (شامل مراکز دانشگاهی و شرکت‌های دارویی و سازمان‌های غیردولتی) چیزی فراتر از یافتن درمانی برای کووید ۱۹ است. آن‌ها امیدوار هستند داروهای بالقوه‌ای را برای عفونت‌های هنوز ناشناخته‌ شناسایی و آزمایش کنند که ممکن است در آینده ظاهر شوند. با انجام زودتر آزمایش‌های ایمنی انسانی، آن‌ها آماده خواهند بود تا درصورت وقوع شیوع‌های آینده سریعا به‌کار گرفته شوند.